新將領守邊一年多，匈奴一入侵，便帶兵出戰。出戰多數失利，損失傷亡很重，邊民不能進行正常的耕種和畜牧。趙王只好再請李牧出守，李牧謝絕，堅稱有病，閉門不出。趙王再三勉強，李牧才說："王必用臣，必如前，乃敢奉命。"趙王應允，於是李牧再度到了邊地。
李牧一如既往，匈奴仍是數年一無所得。但匈奴終究還是認為李牧膽怯，邊地軍卒得到豐厚的供養而未能效力，也都想請求一戰。於是李牧精選戰車1300乘，精騎1.3萬匹，勇士五萬人，射手10萬人，加緊演習戰術。同時放縱邊民畜牧，使民眾布滿原野，誘使匈奴人侵。
匈奴小股人馬侵入時，趙軍假裝敗走，並拋下數千民眾給敵人。匈奴單于貪得民眾財物，便率大軍入侵，李牧常設奇陣，用兩側包抄，痛擊敵人，大破匈奴10餘萬騎。接連又滅掉(衤詹)襤，攻破東胡，降服林胡，單于落荒而逃，以後10多年不敢接近趙國邊城。
由於李牧確保了趙國邊境的安全，使趙國君臣能無後顧之憂地對付強秦的兼併戰爭，實際上，藺相如、廉頗、趙奢等人在政治軍事鬥爭上的每一個勝利，都有李牧的協作支持在內。
李牧到朝中任職，約在孝成王二十年(前246年)以後。這一年，他曾因國事需要調回朝中，以相國身份出使秦國，定立盟約，使秦國歸還了趙國之質子。兩年後，悼襄王繼位。當時，趙奢、藺相如已死，廉頗與樂乘均出走他國，李牧成為朝中重臣。悼襄王二年(前243年)他帶兵攻取了燕的武遂(今河北徐水縣西)、方城(今河北固安縣南)。此時，泰國迅速地兼併了魏國的大片土地，迫使魏國屈服之後，把主要兵力對向趙國。趙王遷二年(前234年)，秦大將桓(齒奇)攻取趙的平陽(今河北臨漳縣西)、武城(今山東武城縣西)，殺趙將扈輒，斬首10萬。三年(前233年)，又帶重兵攻打趙國。趙派李牧為大將軍，大破秦軍於宜安(今河北高城縣西南)，桓(齒奇)兵敗潛逃。秦王暴怒，以金千斤，邑萬家購求桓(齒奇)(又稱樊於期)之首。可見此次大勝對秦打擊沉重，而趙得到喘息之機。因功大，李牧被封為武安君。
趙王遷四年(前233年)，秦再度出兵攻趙之番吾(今河北平山縣)，李牧出擊，秦軍敗逃，但趙的軍力損失也很大。當時韓、魏已聽命於秦，尾隨秦軍攻趙，李牧為此又向南進軍，抵禦韓、魏的進攻。
趙正遷七年(前229年)，秦國大將王翦大舉攻趙國，率上黨兵卒直下井陘(今河北井陘縣)，楊瑞和率河間兵卒進圍趙都邯鄲。趙國派李牧、司馬尚傾全軍抵禦，一直相持到第二年。趙國由於連年戰爭，再加北部代地地震，大面積饑荒，國力已相當衰弱，而更大的憂患還在朝中，昏聵的趙王遷，對那個誣陷過廉頗的秦國間諜郭開寵信不疑。秦國在戰場上不能速勝，便又行反間故計，重金賄賂郭開，使其誣告李牧、司馬尚謀反。趙王遷不作分析，馬上派趙蓖及齊將顏聚取代李牧。李牧為社稷軍民計，拒交兵權，繼續奮勇抵抗。趙王、郭開便暗中窺探，乘其不備之時，加以捕獲殘殺，並罷黜廢免了司馬尚。三個月後，王翦大破趙軍，殺死趙蓖，俘虜了趙王遷及顏聚，攻取邯鄲，滅掉了趙國。
李牧是戰國末年東方六國最優秀的將領。他的無辜被害，使後人無不扼腕嘆恨。胡三省注《通鑑》時曾將李牧的被害與趙國的滅亡聯繫在一起："趙之所恃者李牧，而卒殺之，以速其亡。"司馬遷在《史記?趙世家贊》中說趙王遷"其母倡也"，"素無行，信讒，故誅其良將李牧，用郭開"。批判趙王遷而遷怒其母，未必妥當，但他的義憤填膺，與讀者的心是相通的。